Domodossola è l'antica città di Oscela Lepontorum, capitale dei Leoponzi, divenuta poi provincia romana. L'odierno nome deriva dall'arcaico Domus Oxulae, denominazione attribuita al borgo in seguito all'affermazione della religione cristiana nella valle ossolana. Domus Oxulae divenne il centro del cristianesimo di tutta la regione.
Iniziò la sua "apertura" verso l'esterno grazie alla costruzione della strada napoleonica del Sempione (1805), alla linea ferroviaria (1888) e al traforo che permise il passaggio in territorio svizzero (1906).
A causa della sua posizione strategica la città fu ripetutamente assediata e danneggiata, perdendo così gran parte delle importanti testimonianze storiche che custodiva.
Nonostante queste disavventure, il borgo di origine medievale continua a mantenere il suo fascino, a cominciare dalla caratteristica piazza Mercato disposta a forma di trapezio: qui la città allestiva il mercato del sabato, incontro pittoresco di dialetti e usanze che ha luogo ancora oggi e che attira numerosi turisti anche dal vicino territorio elvetico.
Percorrendo le viuzze tortuose del centro, è possibile ammirare sia i portici trecenteschi e quattrocenteschi, sia le case caratterizzate dalle tipiche balconate. Di particolare interesse è la via Briona che ci regala la omonima torre risalente al 1300.
Trecentesco e di stile rinascimentale è il Palazzo Silva, ampliato nel 1519 dal condottiero Paolo della Silva. Grandi tesori vengono custoditi all'interno dell'edificio, i cui piani sono uniti da una bellissima scala a chiocciola costruita in pietra. Nella parte esterna, meritano attenzione le diverse incorniciature interamente realizzate con il marmo di Crevoladossola.
Tra le chiese è opportuno citare la collegiata, rifatta su una struttura di stile romanico di cui rimane il portale, che fa da scrigno a molti dipinti di scuola ossolana, tra cui ricordiamo le opere di Lorenzo Peretti e Mattia Borgnis.
Altra chiesa di origine romanica è quella di S. Francesco, tramutata in un palazzo adibito a museo e sede della Fondazione Galletti che vanta originali tesori come il primo aeroplano del trasvolatore delle Alpi (1910).
Ulteriori testimonianze del tempo che fu, si scorgono nel quartiere Motta (da monticello, cumulo di sabbia creatasi conseguentemente alle piene del torrente Bogna, sul conoide del quale la città di Domodossola si adagia). Fulcro della Motta è la piazza Fontana dove è situata, appunto, una splendida fontana a base ottagonale.
Per gli appassionati di pittura è d'obbligo la visita alla cappella di S. Carlo dove si trova esposta l'opera Il Santo che dà la comunione agli appestati attribuita a Tanzio da Varallo, considerato uno dei principali esponenti della pittura italiana del primo Seicento.
Antonio d'Enrico detto Tanzio da Varallo nasce a Riale d'Alagna (VC) intorno al 1578 e muore a Varallo intorno al 1632. Formatosi alla scuola romana del Caravaggio e dei Caravaggeschi, in seguito opera nella Valle Sesia e nei dintorni. Caratterizzato da un implacabile rigore veristico, di lui rimangono opere di impareggiabile valore artistico, fra le quali gli affreschi del Sacro Monte di Varallo.